【人物与科研】南开大学汪清民教授课题组：银铜协同催化的分子内环化/脱亚磺酰胺/脱氢反应用于取代咔唑的高效合成

导语

氮杂环是天然产物和药物分子的基本骨架之一，据研究统计，59%的小分子药物中均含有氮杂环。发展高效构筑氮杂环骨架的新方法学并对其生物活性进行研究具有十分重要的意义。近日，南开大学化学学院汪清民教授课题组发展了银铜协同催化的分子内环化/脱亚磺酰胺/脱氢反应，实现了取代咔唑的高效合成（DOI: 10.1039/C8CC03600D）。

汪清民教授课题组研究方向

天然源农药的分离、鉴定、全合成及结构改造；新型高效的绿色化学农药分子的设计、合成、生物活性及构效关系；天然产物全合成及杂环分子骨架高效构筑。

汪清民教授简介

汪清民，博士，教授，博士生导师。1970年3月生，1994年获兰州大学学士学位，1997年和2000年分别获南开大学有机化学硕士和农药学博士学位。2000年6月获博士学位后留校工作。2000年12月破格晋升为副教授，2004年12月晋升为教授，2005年聘为博士生导师。2004年入选教育部“新世纪优秀人才支持计划”。

主要从事天然源农药和绿色化学农药及药物创制研究。2000年独立开展工作以来，以通讯作者身份在国际权威刊物J. Agric. Food Chem., Pest Manag. Sci., Angew. Chem. Int. Ed., Arthritis & Rheumatism, Org. Lett., Adv. Synth. Catal., Chem. Eur. J., J. Org. Chem.等发表SCI收录论文180多篇；申请中国发明专利70多项和PCT 12项以及美国专利和欧洲专利各1项，已授权中国发明专利40多项；出版著作3部（章）。发明专利“甲氰菊酯和氯氰菊酯等仿生农药拟除虫菊酯系列产品的清洁生产新方法”已成功应用于工业化生产，产生了巨大的经济效益。创制了多个超高效的植物病毒病防治药剂和绿色杀虫杀螨剂候选品种，现处于产业化开发的不同阶段；创制了国家I类新药“抗类风湿性关节炎手性药物”和“以艾滋病病毒整合酶为靶点的新药”，正在进行临床前研究。承担全国优秀博士学位论文作者专项资金、国家自然科学基金、国家科技支撑计划、973项目、教育部重点项目、天津市应用基础与前沿技术研究计划重点项目、高等学校博士学科点专项科研基金等多项科研项目。

宋红健博士简介

宋红健，博士。1985年4月生，2008年获曲阜师范大学学士学位，2011年和2014年分别获南开大学有机化学硕士和博士学位。博士期间荣获2013年南开大学优秀博士学位论文培育基金。2014年6月获博士学位后留校工作。

主要从事天然源农药创制研究。以第一作者或通讯作者身份在国际权威刊物J. Agric. Food Chem.,Org. Lett., Adv. Synth. Catal., Chem. Eur. J., Chem. Comm.等发表SCI收录论文20多篇；申请中国发明专利11项和PCT 4项以及美国专利和欧洲专利各1项，已授权中国发明专利3项；参与创制了多个超高效的植物病毒病防治药剂候选品种，现处于产业化开发阶段。 主持国家自然科学基金青年项目1项、参与国家自然科学基金面上项目1项、高等学校博士学科专项科研基金2项，参与Syngenta等多项国际合作项目。

前沿科研成果

银铜协同催化的分子内环化/脱亚磺酰胺/脱氢反应用于取代咔唑的高效合成

发展高效构筑氮杂环骨架的新方法学并对其生物活性进行探索一直是研究热点。南开大学化学学院汪清民教授课题组前期发展了用于高效构筑多种含氮杂环的新颖串联反应（Org. Lett., 2013, 15, 3274–3277; Org. Lett., 2014, 16, 3240−3243; Chem. Eur. J., 2015, 21, 5337–5340; Sci. Rep., 2015, 5, 13516; Org. Chem. Front., 2017, 4, 1731–1735; Org. Lett., 2017, 19, 6056−6059; Chem. Eur. J.,2018, 24, 2065–2069; Adv. Synth. Catal., 2018, 360, 1077–1081）。

咔唑是一类重要的氮杂环化合物，该结构广泛存在于药物、天然产物及有机材料中。近年来，咔唑骨架的合成吸引了众多合成化学家的关注。催化串联反应具有高效、高原子经济性、环境友好等优点，已被广泛应用于多种复杂分子的构筑中。近日，汪清民教授课题组发展了银铜共催化的分子内环化、脱亚磺酰胺、脱氢串联反应，实现了“一锅法”、高收率合成多种取代咔唑产物，该反应具有良好的官能团耐受性和广泛的底物适用范围。

作者选用N-磺酰基保护的叔丁基亚磺酰亚胺1a作为模板底物，对反应条件进行优化（表 1）。在1当量AgSbF₆作用下，底物可以88%的分离收率得到目标产物2a（entry 1）；催化剂为1当量Cu(OAc)₂时，底物仅以20%的分离收率得到副产物2a′（entry 2）。在银铜共催化反应中，催化剂AgSbF₆和Cu(OAc)₂的量对反应影响较小（entries 3−8）。银催化剂的考察结果表明AgSbF₆的催化效果最好（entries 9−13）；溶剂考察结果表明1,2-二氯乙烷（DCE）是最适合的反应溶剂（entries 14−17）。

表1. 反应条件的优化^a

（来源：Chem. Comm.）

有了最优条件以后，作者对底物的适用范围进行了考察（图 1）。芳环上含有不同取代基的底物都能以良好的收率得到目标产物（2a−2l）。芳环上取代基的电性对反应有一定的影响，吸电子基取代底物（1b−1d, 1j, 1l）的收率比供电子基取代底物（1e, 1f）高。取代基的位阻（1g−1i）和位置（1c, 1k）对反应没有太大的影响。该反应对芳环上含有卤素取代基的底物（1b−1d）同样适用。N-Ts部分的手性对反应没有影响，无论是R或者S构型，都能以同样的分离收率得到目标产物。

图1. 苯环上取代基对反应的影响^a

（来源：Chem. Comm.）

随后，作者对苯胺氮原子上的磺酰基保护基进行了考察（图 2）。所有的底物均能以60−83%的分离收率得到目标产物（2m−2v）。苯环上取代基的电性对反应影响很小（1n−1s）；苯环上含有卤素的底物（1n−1p）也有很好的兼容性；当将苯磺酰基换成噻吩-2-磺酰基（1t）、甲磺酰基（1u）或者环丙磺酰基（1v）时，反应均能顺利进行。目标产物2s的结构通过X射线晶体学分析得到验证。

图2. 苯胺氮原子上磺酰基保护基对反应的影响^a

（来源：Chem. Comm.）

为了更好地了解反应的机理，作者进行了一些控制实验（图 3）。首先，不添加四氯苯醌，反应能够以80%的收率得到分子内环化产物A，其在标准条件下反应能够以90%的收率得到2a（图3a），这说明A可能是该反应的中间体。反应在不加AgSbF₆的情况下以20%的收率得到氢胺化产物2a′；补加AgSbF₆后，反应能以90%的收率得到目标产物2a（图3b），这说明2a′也可能为反应的中间体。当不添加Cu(OAc)₂时，反应能以34%的收率得到目标产物2a（图3c）。当不添加四氯苯醌时，反应得到2a和2a′′的混合物，2a′′的结构通过¹H NMR得到了验证；补加四氯苯醌后，2a′′能够转化2a（图3d）。在控制实验的基础上，作者对反应的可能机理进行了推测（图 3e）：催化剂银或铜作为Lewis酸活化炔烃，发生分子内环化、质子迁移和氢金属化生成中间体2a′；2a′的吲哚3位在银催化下对亚胺发生分子内亲核进攻，得到4-氨基-四氢咔唑中间体A；该中间体经过脱亚磺酰胺和脱氢氧化形成芳香化的产物2a。

图3. 控制实验和可能的反应机理

（来源：Chem. Comm.）

该研究结果发表在Chem. Comm.（DOI: 10.1039/C8CC03600D）上，南开大学博士研究生黄源琼为第一作者汪清民教授和宋红健博士为通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金（21602117, 21732002, 21672117）、天津市自然科学基金（16JCZDJC32400）的资助。

关于人物与科研

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